客户在研发他克莫司软膏的研发过程中，遇到最大的难点？如何克服的？

根据FDA的说明书，原研他克莫司的分子式为C44H69NO12.H2O，分子量为822.03，他克莫司软膏中含他克莫司0.03%或0.1%（w/w），辅料成分为：碳酸丙烯酯、蜂蜡、液体石蜡、石蜡和白凡士林。

口服固体可以通过BE来评价原研和仿制产品的质量和疗效，但外用药很难。所以中国和美国的指导原则，在外用药一致性评价时都不约而同地提出：仿制药与参比制剂的辅料种类及用量（Q1和Q2）应一致。（具体可参考CDE的《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》）辅料的种类和质量直接影响制剂成品的质量。

分析Q1客户发现，碳酸丙烯酯是活性成分他克莫司的溶剂，是制剂的关键辅料。溶解又通常是制剂的关键工序，所以，碳酸丙烯酯的重要性不言而喻，也就是说这个辅料是保证质量的关键。我们对国内药用碳酸丙烯酯进行检索，发现既没有合法的国产数据也没有合法的进口数据，所以推断当时国内还没有合法资质的碳酸丙烯酯。没有这个关键的辅料，就无法保证质量，如何能做好他克莫司软膏呢？

要想做好他克莫司软膏，客户必须先解决碳酸丙烯酯的药用问题。国内虽然有碳酸丙烯酯，但都是化工级，广泛用于电池行业。如何让客户的他克莫司软膏用上药用级的碳酸丙烯酯成为了项目的关键。经过反复试验，在客户的大力推动和帮助下，客户在“东岳”完成了碳酸丙烯酯的试产，并采用和制剂关联申报的方式通过国家验收，获得药用辅料登记号：F20170000166，查询国家CDE数据库状态为“A”即：已批准在上市制剂中使用的辅料。